｜意识障碍的流行病学｜

意识障碍（DOC）特指遭受颅脑损伤后机体处于对外界环境及自身状况失去感知能力的状态。意识障碍的致伤机制复杂多样，与颅脑外伤、脑出血、呼吸骤停等疾病的发生发展均密切相关，其中颅脑外伤占主要因素。近年来，尽管随着急症医疗体系逐渐完善和重症监护技术的快速发展，使得颅脑损伤患者的死亡率逐年降低，但多数患者预后仍然不良且生存质量差。

据报道，10%~15%的颅脑损伤患者将长期处于慢性意识障碍水平状态，严重加剧了患者预后恢复的难度。据流行病学统计，我国现存慢性意识障碍患者数量高达30~50万，并且每年还在以6.37%的速度持续性增加，国家年医疗投入费用达500多亿，给患者家庭和社会医疗系统带来了巨大的精神压力和经济负担。因此，早期有效的改善意识障碍患者意识水平并予以促醒，对降低意识障碍的死亡率和致残率，促进患者预后功能和缓解社会经济压力，具有重要意义。

｜意识与意识障碍｜

正常机体完整的意识主要由觉醒（Arousal）和觉知（Awareness）两个必不可少的要素相互构成。觉醒又称为意识的水平，其功能的发挥主要由脑干上行网状激活系统（ARAS）、丘脑-皮质网络通路、大脑皮质网络通路等神经网络群所支撑，其中ARAS起到关键作用。觉知又称为意识的内容，与整个大脑皮质层的高级活动紧密相关，例如记忆力、情绪、注意力等。意识的水平是保持意识存在的先决条件，只有当大脑皮质层处于兴奋或激活状态时，才能够使机体维持于正常的觉醒状态，进而在此基础上形成意识的内容，两者缺一不可。意识障碍是指觉醒或觉知功能完全或部分丧失后机体不能够连续性和有组织性的对外界环境及自身状况进行反射性的认识，且失去了对事物复杂性程度的分析整合能力。临床上根据患者的意识水平，由低到高分通常分为昏迷（coma）、昏睡（stupor）、意识混浊（clouding）、嗜睡（somnolence）等四个层次。其中昏迷指的是机体觉醒和觉知功能完全丧失后所导致的一种重度意识障碍，昏迷患者通常不能被任何强度的疼痛或言语刺激所唤醒，机体对外界和自身状况的感知完全丧失，始终处于一种无睡眠觉醒周期和无刺激反应性的闭眼状态。

然而，根据意识水平进行分类过于粗犷，并不能涵盖所有意识障碍患者所处的状态水平，如无反应觉醒综合征（UWS）或植物状态（VS）和微意识状态（MCS）等特殊类型的意识障碍，患者意识水平均表现正常，且都可自发睁眼或者刺激睁眼，机体往往只是单纯的表现为意识内容的缺失或无植物状态是一种慢性的意识障碍状态，多数患者病程时间长，可达数年或数十年，甚至终身。

目前临床上VS的诊断标准主要包括：

1）睡眠-觉醒周期存在；

2）对外界环境及自身状况缺乏感知，无意识活动；

3）可自发睁眼或刺激睁眼；

4）下丘脑和脑干自主功能全部或者部分保留；

5）无言语功能；

6）生命体征平稳；

7）可有无目的性的视追踪功能。

微意识状态是一种过渡性的意识水平状态，微意识状态患者由昏迷和植物状态进展而来，但却又不同于植物水平状态。微意识状态患者似醒非醒，可具有微弱但明确的觉知功能，如视觉追踪或疼痛定位等。

MCS的诊断标准包括：

1）可执行简单指令；

2）有对环境的应急动作或情感反应；

3）具有可理解的言语功能；

4）可用肢体动作或言语回答是与否（无论对错）。

VS与MCS的临床诊断是目前意识障碍临床诊疗过程中所面临的棘手问题，两者主要区别于是否有明确的证据表明患者的觉知能力的存在。据报道，临床上VS与MCS的误诊率高达30%~40%，因此开发出高效度、高敏感性的评定工具是未来意识障碍研究发展的主要方向之一。

｜意识障碍与正中神经电｜

意识障碍作为神经康复领域难治性疾病，在临床诊疗康复过程中面临着巨大挑战。研究表明意识障碍患者意识水平的恢复难度与意识障碍的持续时间呈正相关，即意识障碍持续时间越长，意识恢复的难度越大，患者的预后和转归功能越差。因此，在意识障碍发生早期便给予最佳的干预治疗手段，对改善患者意识水平，提高预后功能，具有重要意义。

近年来，随着神经调控技术在意识障碍促醒领域内的深入研究，给意识障碍患者意识水平的恢复带了新的希望。正中神经电刺激因具有安全、无创、可操作性强、费用低廉等特点，在临床上应用最为广泛，并且该技术在意识障碍促醒的临床应用和基础研究方面也获得了显著性成果。研究表明正中神经电刺激能够显著增强意识障碍大鼠中枢神经系统兴奋性，帮助昏迷大鼠快速苏醒。有研究也发现正中神经电刺激可有效提高意识障碍患者觉醒程度，缩短ICU住院时长，并促进患者言语功能的恢复，发现意识障碍患者经正中神经电刺激后觉醒程度更高，刺激组患者意识恢复水平可达到60%，而且功能独立性评定（FIM）量表得分改善程度也较对照组更加显著。另外研究也发现正中神经电刺激对意识障碍患者脑血流量具有明显的改善作用，可加快损伤脑区域神经元功能的恢复，提高患者GCS评分。随着正中神经电刺激研究的逐步深入，也有证据提示正中神经电刺激对于意识障碍患者苏醒后的生存质量同样具有显著的改善作用，能够有效降低因意识障碍导致的致残率。

现阶段，正中神经电刺激对意识障碍患者的促醒效果，已受到国内外促醒研究领域内较多专家的认可。但迄今为止国内外对于正中神经电刺激的临床应用并没有建立一个确切有效、规范统一的标准化治疗方案，各医疗机构治疗参数不一，如频率、脉宽、通断比等，严重影响了其治疗效果。2017年有研究便发现正中神经电刺激治疗时，频率设置的不同可显著影响意识障碍患者的促醒疗效，当频率设置为50Hz，其疗效明显高于30Hz和100Hz。然而，脉冲宽度设置的不同能否对于正中神经电刺激的促醒效果产生影响，目前国内外还未见相关报道。

因此，综上所述，本课题拟围绕脉冲宽度与正中神经电刺激促醒效果间的相关性展开研究，通过既往国内外文献遴选出最为常用的3组脉冲宽度（50μs、200μs、300μs），比较组间的效果差异性，明确适宜的脉冲宽度，以便为正中神经电刺激促醒治疗技术的未来应用提供更多的理论指导。

以2018年4月至2019年10月间被南昌大学第一附属医院康复医学科收入住院，并且诊断符合纳入标准和排除标准的80例意识障碍患者为研究对象。

①各种外伤性或非外伤性疾病所导致的意识障碍，如脑出血、脑梗死、脑外伤及缺氧缺血性脑病等；

②格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分≤8分；

③本次为首次发病，1个月≤病程时间≤3个月；

④年龄为18~80周岁；

⑤患者家属在获取治疗知情权后自愿签署知情同意书。

①有血管瘤破裂或血管畸形等导致的继发活动性脑出血者；

②生命体征（呼吸、心率、血压）不平稳者；

③既往出现过癫痫病史或频繁癫痫发作者；

④既往出现过严重心律失常或者植入过心脏起搏器者；

⑤正中神经功能异常者；

⑥有严重的颅内感染疾病患者；

⑦中途转院、转科、死亡或拒绝治疗者。

以“正中神经电刺激”、“神经电刺激”、“意识障碍”、“植物状态”和“昏迷”为中文检索关键词；以“mediannerveelectricalstimulation”、“disordersofconsciousness”、“coma”、“vegetativestate”为英文检索关键词。应用计算机检索知网、万方、维普、PubMed和WebofScience等数据库，收集国内外关于正中神经电刺激治疗意识障碍的中英文文献，检索时限为各数据库建库初至2018年3月，检索方式为“主题词+自由词”。通过检索共筛选出16篇相关文献，遴选出了3组临床常用的脉冲宽度包括50μs、200μs和300μs，详见下图。

将本资料所纳入的80例意识障碍患者进行随机分组，分为4组，分别为对照组，试验1组，试验2组，试验3组，每组患者各20例。

对照组的意识障碍患者仅给予常规促醒治疗方案，包括营养神经和改善脑代谢的促醒药物治疗、中医针刺疗法、高压氧及常规护理等；试验各组的意识障碍患者分别在接受常规促醒方案治疗的同时结合正中神经电刺激治疗，并且将试验1组的脉冲宽度设置为50μs；试验2组为200μs；试验3组为300μs。

①刺激部位：选择右侧正中神经，将刺激电极置于腕关节掌面腕横纹上2cm的正中神经点。

1）格拉斯哥昏迷量表（GCS）：因项目简明，操作简单，易于推广，是外伤和急救中心使用最广泛的意识评估工具。该量表分别通过3个方面（睁眼反应、言语反应、肢体运动）对患者意识水平进行评估，最高可获得15分，最低可获得3分，分数越低提示患者意识障碍水平越严重。该量表分别在治疗前和治疗后对患者各进行评估1次，GCS详细评分细则见表1。

2）改良国际昏迷恢复量表（CRS-R）：主要用于区分意识障碍患者细微的行为差别，对VS和MCS具有较好的区分作用，并可用于监测意识的恢复情况。CRS-R主要针对意识障碍患者6个层次进行评价，包括听觉反应、视觉反应、运动反应、言语反应、交流能力及唤醒度，最高得分为23分，最低得分为0分，得分越高提示患者的意识状态水平越好。该量表评估分别在治疗前和治疗后对患者各进行评估1次，CRS-R详细评分细则见表2。

3）体感诱发电位（SEP）：诱发电位反应刺激仪选择NeuroCare检测系统进行检测。患者采取仰卧位，将鞍状刺激电极分别置于左右腕内侧横纹上的2~3cm的正中神经处，电流强度以观察到患者拇指屈曲抽动为标准，记录电极按照国际标准10/20系统导联法置于Cz点后2cm和左右旁开7cm处，参考电极按照国际标准10/20系统导联法置于FPz点（C3或C4），带通滤波调节为20~1000Hz，叠加次数为500次，每次选取重复性好、可信度高的2次结果作为最终记录结果。利用Judson评价标准对患者的双侧N20潜伏期和波幅进行定级，分别为I~III级，I级提示患者SEP功能良好，III级提示患者SEP功能不良。治疗前及治疗后各进行评估1次，Judson评价标准详见表3。

4）脑干听觉诱发电位（BAEP）：诱发电位反应刺激仪选择NeuroCare检测系统进行检测。患者采取仰卧位，记录电极端置于左右耳乳突处，参考电极按照国际标准10-20系统法置于A1点和A2点，腕部连接地线，刺激侧选择100dBclick刺激音进行检测，对侧选择65dB的白噪音进行掩盖，刺激频率设置为10Hz，每次叠加次数分别为1000次。左右耳分别检测2次以上，选取波形重复性高、对称性好的2次作为最终记录结果。利用Hall评价标准对患者双侧的I~V波潜伏期和波幅进行定级，可定为I~IV级，级别越低提示患者BAEP状况越好，级别越高提示患者BAEP状况越差。治疗前及治疗后各进行评估1次，Hall评价标准详见表3。

本次资料的数据采用SPSS21.0软件进行统计分析，计数资料以均数±标准差形式表示；各组治疗前后组内进行比较时，采用配对样本的T检验的统计学方法；各组治疗前后组间进行比较时，首先进行方差齐性检验，若方差表示为齐性，则选取单因素方差分析的统计学方法；若方差表示为不齐性，则选取Krusakl-wallisH秩和检验的统计学方法；性别资料和等级分类资料均统一采用卡方检验或者秩和检验，统计学差异水平选择为P＜0.05。

本课题从2018年4月至2019年10月间共入选了80例意识障碍患者，入选期间有9例患者因家属不配合或未满疗程自动退出，之后重新纳入予以补充。80例意识障碍患者的病因主要包括脑外伤、脑出血、脑梗死和缺血缺氧性脑病。该资料男性患者共有51例，女性患者共有29例，年龄范围从20岁至77岁，平均年龄为50.41±13.44岁；意识障碍患者的病程时间范围为38~86d，平均病程时间为64.4±12.11d；通过统计软件对各组性别、年龄、病程及病因等一般资料情况进行统计学分析，发现差异均无统计学意义（P＞0.05），详细情况见表4。

①治疗前各组GCS评分进行组间比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。

②治疗前及治疗后各组GCS评分进行组内比较：对照组治疗前为5.80±1.64分，治疗后为6.30±1.59分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验1组治疗前为5.75±1.71分，治疗后为7.65±2.28分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验2组治疗前为5.90±1.77分，治疗后为9.05±2.06分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验3组治疗前为5.95±1.79分，治疗后为10.35±1.95分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

③治疗后各组GCS评分进行组间比较：试验各组与对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验2组与试验1组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验3组与试验2组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；各组的GCS评分分别为对照组＜试验1组＜试验2组＜试验3组，详见表5。

①治疗前各组CRS-R评分进行组间比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。

②治疗前及治疗后各组CRS-R评分进行组内比较：对照组治疗前为3.70±1.56分，治疗后为5.30±1.46分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验1组治疗前为3.55±1.76分，治疗后为6.65±1.04分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验2组治疗前为3.65±1.60分，治疗后为8.15±2.39分，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验3组治疗前为3.60±1.85分，治疗后为9.50±2.50分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

③治疗后各组CRS-R评分进行组间比较：试验各组与对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验2组与试验1组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验3组与试验2组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；各组的CRS-R评分分别为对照组＜试验1组＜试验2组＜试验3组，详见表6。

治疗前后分别通过利用Judson评价标准对各组SEP的潜伏期和波幅进行定级。

①治疗前：对照组II级患者3例，III级患者17例；试验1组II级患者2例，III级患者18例；试验2组II级患者3例，III级患者17例；试验3组II级患者1例，III级患者19例；经统计分析后发现各组差异无统计学意义（P＞0.05）；

②治疗后：对照组I级患者有3例，II级患者有8例，III级患者有9例；试验1组I级患者有9例，II级患者有7例，III级患者有4例；试验2组I级患者有10例，II级患者有8例，III级患者有2例；试验3组I级患者有14例，II级患者有5例，III级患者有1例；经统计分析后发现各组差异具有统计学意义（P＜0.05），并且秩均数分别为对照组＞试验1组＞试验2组＞试验3组，详见表7和表8。

治疗前后分别通过利用Hall评价标准对各组BAEP的潜伏期和波幅进行定级。

①治疗前：对照组II级患者3例，III级患者6例，IV级患者11例；试验1组II级患者2例，III级患者6例，IV级患者12例；试验2组II级患者4例，III级患者5例，IV级患者11例；试验3组I级患者1例，II级患者5例，III级患者4例，IV级患者10例；经统计分析后发现各组差异无统计学意义（P＞0.05）；

②治疗后：对照组I级患者有0例，II级患者有5例，III级患者有6例，IV级患者有9例；试验1组I级患者有2例，II级患者有5例，III级患者有6例，IV级患者有7例；试验2组I级患者有3例，II级患者有7例，III级患者有4例，IV级患者有6例；试验3组I级患者有5例，II级患者有6例，III级患者有7例，IV级患者有2例，经统计分析后发现各组差异具有统计学意义（P＜0.05），并且秩均数分别为对照组＞试验1组＞试验2组＞试验3组，详见表9和表10。

正中神经由臂丛神经内外侧束相互构成，在中枢神经支配区域内占有绝大面积，是外围神经连接整个中枢神经系统的重要门户。正中神经因体表浅，利用低频脉冲电刺激很容易激活，因此成为近年来神经调控领域内的重点研究对象。

研究表明正中神经被低频脉冲电流激活后可通过体表—脊神经—脊髓—脑干—丘脑—皮质层传导通路逐步激发中枢神经系统各级神经元网络群，如大脑皮质层和脑干上行网状激活系统等，进而保持大脑兴奋状态的稳定性。正中神经电刺激是一种利用盘状电极穿透机体表面皮肤，向患者腕关节掌面横纹线上2cm处的正中神经点传送低频脉冲电流的特殊电疗方式。

目前临床上由于多数患者的优势半球偏于左侧，故选择右侧正中神经作为刺激靶点较多。正中神经电刺激作为一种新型的神经调控促醒治疗方法，至20世纪90年代首次公开报道其促醒效果以来，应用时间虽然不长，但由于正中神经电刺激的突出效果、可操作性强、费用低廉等特点，在国际意识障碍促醒康复领域内已得到较多专家的认可，具有潜在的临床应用价值。

共选取了80例意识障碍患者作为本次研究对象，治疗前后分别通过GCS评分量表、CRS-R评分量表、体感诱发电位和脑干听觉诱发电位评价各组效果差异性。治疗结束后发现：试验各组意识障碍患者的GCS评分和CRS-R评分改善程度相比较于对照组更加明显（P＜0.05）；并且本次研究还发现试验各组患者的SEP等级和BAEP等级的秩均数相比较于对照组更低（P＜0.05）；该结论表明意识障碍患者在接受常规促醒治疗方案治疗的同时联合正中神经电刺激，所获得的效果将更大，可更加显著的缩短患者苏醒进程，帮助患者苏醒。

然而，现阶段，关于正中神经电刺激产生促醒效果的具体作用机制仍不明晰，目前主要认为其与激活ARAS及觉醒相关核团、影响神经递质浓度和增加脑血流量等密切相关。

①激活ARAS和觉醒相关核团：ARAS是脑干腹侧中心地带神经细胞元和神经纤维相互交错的结构，由多种神经元和突触结构共同构造而成，是机体重要的感觉神经传导通路。ARAS系统能够整合机体内外各种刺激信号并将其广泛地上传至大脑中枢各级神经元，维持大脑皮质活动的亢奋性。研究表明当ARAS系统遭受破坏后，大脑皮质活动的亢奋性将下降，机体将处于意识障碍水平状态。研究表明正中神经的突触成份与ARAS紧密相关，因此，外周的正中神经电刺激兴奋后能够激活ARAS系统，提高患者意识水平，促进患者觉醒。此外，研究还表明正中神经电刺激促醒机制与调节睡眠-觉醒周期的两个重要核团（丘脑核团和下丘脑核团）密切相关，正中神经电刺激可通过激活该核团增强大脑皮质层兴奋性，进而减轻大脑抑制状态水平，改善脑电活动。

②影响神经递质浓度：研究发现机体觉醒功能的产生与中枢神经系统主动参与调节神经递质含量的分泌紧密相关。神经递质由神经末梢分泌，可通过突触传递的形式向神经元或特异性膜受体传递特定信息，影响睡眠-觉醒周期。研究表明正中神经电刺激可促进去甲肾上腺素、乙酰胆碱及5-羟色胺和脑脊液中多巴胺等兴奋性神经递质浓度的升高，进而维持ARAS系统的兴奋性，促进意识的恢复。Orexin作为下丘脑内特殊类型的化学物质，研究表明机体处于觉醒状态时，Orexin可直接激活大脑皮层并与其他系统相互作用，调节和维持机体觉醒功能，抑制睡眠的发生。冯珍等研究发现正中神经电刺激可以引起颅脑损伤后昏迷大鼠中枢神经系统内Orexin分泌和表达，提高大鼠的觉醒水平。

③增加脑血流量：大脑是调节机体功能的高级神经中枢，需依靠持续不断的血液供应保持其神经元代谢功能的旺盛性，若大脑局部或全脑组织缺血缺氧症状明显，会导致机体意识障碍的发生。研究发现意识障碍患者接受正中神经电刺激治疗后，大脑中动脉和椎基底动脉脑血流速度明显增快，处于缺血缺氧状态的濒临死亡的神经元功能修复显著改善，机体正常觉醒功能开始恢复，逐渐由意识障碍状态转变为苏醒状态。